連續(xù)流技術(shù)助力低活性氟化物合成抗癌藥

連續(xù)流技術(shù)助力低活性氟化物合成抗癌藥

近期含有二氟甲基的化合物在醫(yī)藥和農(nóng)藥中的應(yīng)用范圍越來(lái)越大，而直接引入二氟甲基zui便宜的試劑是CHF2Cl（氟利昂22）。CHF2Cl產(chǎn)量巨大，常用于生產(chǎn)含氟聚合物，成本相對(duì)較低。然而，由于CHF2Cl是一種強(qiáng)烈消耗臭氧層的氣體，受到《蒙特利爾議定書》的控制，因此，生產(chǎn)和使用該物質(zhì)變得越來(lái)越受限和昂貴。

CHF3（氟利昂23）也能夠直接引入二氟甲基，作為生產(chǎn)CHF2Cl過程中生成的副產(chǎn)物（圖1），CHF3是一個(gè)無(wú)毒且不消耗臭氧的氣體，但該氣體的溫室效應(yīng)比CO2大15000倍，排放到環(huán)境中受到《京都議定書》的限制 ，目前只能通過焚化進(jìn)行處理。

圖1.合成CHF2Cl會(huì)產(chǎn)生大量的CHF3

由于CHF3反應(yīng)活性非常低，只有近期才有文獻(xiàn)報(bào)道使用CHF3在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行二氟甲基化合物的合成。針對(duì)這一難題，歐洲連續(xù)流專家，奧地利Graz大學(xué)C. Oliver Kappe教授等人對(duì)這個(gè)課題進(jìn)行了一系列的研究，該研究成果zui近發(fā)表在了Green Chemistry上（Green Chem, 2018, 20, 108-112）。

Kappe教授等人嘗試使用CHF3在連續(xù)流條件下進(jìn)行二氟甲基氨基酸的合成和放大，二氟甲基氨基酸作為有效的選擇性氨基酸脫羧酶的不可逆抑制劑，目前zui具代表性的是位于世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單中的依洛尼塞，一種抗癌藥物 ，并在臨床上用于非洲睡眠疾病以及卡氏肺囊蟲肺炎的治療， 一種與艾滋病相關(guān)的zui常見的機(jī)會(huì)xing感染疾病。

合成二氟甲基氨基酸的方法主要有兩種（圖2），直接利用CHF3合成二氟甲基氨基酸還沒有被文獻(xiàn)報(bào)道過。

圖2.合成二氟甲基氨基酸的方法

作者首先使用苯基丙二酸二乙酯在釜式條件下進(jìn)行試驗(yàn)（表1）。

表1. 苯丙二酸二乙酯與CHF3的二氟甲基化反應(yīng)

通過篩選不同的有機(jī)堿，結(jié)合文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，只有使用LiHMDS作為有機(jī)堿才能夠使該反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的產(chǎn)物。作者隨后在連續(xù)流條件下使用LiHMDS作為有機(jī)堿對(duì)CHF3參與的反應(yīng)進(jìn)行了條件篩選（表2）。

表2.連續(xù)流條件下二ben乙酸甲酯的二氟甲基化反應(yīng)

通過降低反應(yīng)溫度、增加反應(yīng)體系的壓力，使該反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性都有明顯的提升。隨后，作者利用該反應(yīng)條件對(duì)不同底物進(jìn)行了嘗試（圖3）。

圖3. 連續(xù)流條件下的CHF3二氟甲基化反應(yīng)

結(jié)果顯示除了2c的收率低于釜式條件以外，其他底物的收率均高于釜式條件或者有些化合物的制備方法還沒有被文獻(xiàn)報(bào)道過，此外，依洛尼塞（2k）的兩步反應(yīng)收率由原來(lái)報(bào)道使用CHF2Cl的37%-40%提升到76%。

總結(jié)： 

作者利用聚四氟乙烯制造過程中產(chǎn)生的無(wú)法利用的副產(chǎn)物CHF3作為起始物料，采用連續(xù)流能夠直接合成二氟甲基氨基酸，該類化合物是磷酸吡哆醛脫羧酶的高度選擇性和強(qiáng)效抑制劑。

該反應(yīng)所需的原料便宜易得，產(chǎn)物通過簡(jiǎn)單的水解和沉淀能夠得到良好的收率和純度。

由于原子經(jīng)濟(jì)性、可持續(xù)性、試劑成本和試劑可用性是工業(yè)化參考的重要因素，因此，該工藝展現(xiàn)出良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。