流動光化學、固體試劑和在線核磁相結合

能否通過將傳統釜式工藝轉變為流動化學工藝來避免？又如何解決使用固體催化劑進行反應，而易引起反應器的堵塞？今天，我們就來聊聊這兩件事。 

2018年10月，康寧歐洲技術中心的科學家Clemens R. Horn博士和Janssen Research and Development的科學家一起在J. Org. Chem上發表了一篇關于可見光參與的根岸偶聯反應的文章（DOI: 10.1021/ acs.joc.8b02358），該方法與傳統的根岸偶聯反應相比有著更廣泛的應用，能夠為藥物篩選提供更多的候選化合物。

表1.使用Corning G1反應器對化合物4進行條件篩選

首先，作者使用Vaportec反應器對化合物4進行了合成（表1），該反應器能夠提供800 mg/h的產能，可以對前期的反應工藝條件進行篩選，但該反應器無法滿足臨床生物研究所需的更高產能。因此，作者使用Corning G1光化學反應器來對該反應的產能進行進一步提升。

根岸偶聯反應由兩步反應構成，首先固體鋅與芳基鹵代物反應形成有機鋅試劑，然后再與鹵代物進行偶聯形成有機鋅試劑，這一步決定了該反應的整體結果。

由于有機鋅試劑在空氣中不穩定，為了縮短反應時間，作者使用在線核磁實時監控有機鋅試劑的形成（圖1），并對兩步反應的實驗裝置和在線核磁監測系統進行了整合（圖2）。

圖1.NMR監控化合物2的形成

圖2. 初始連續流裝置示意圖

通過該實驗裝置對化合物4進行了條件篩選（表1），將化合物4的產能由0.8 g/h提升到5.6 g/h（表2）。

表2.化合物4在不同反應器中產能的比較

為了避免由于鋅的消耗導致反應液回流進鋅柱情況的發生，作者將反應裝置進行了改進（圖3）。通過在反應器前端加裝針閥，用來控制進口的壓力，使其始終大于反應器內部的壓力，避免了反應液回流進鋅柱情況的發生。

圖3. 優化后的連續流裝置示意圖

此外，通過加裝質量流量計可以用來觀察進入光化學反應器之前有機鋅溶液的準確流速，同時質量流量計可以在線測量反應液的密度。由于有機鋅溶液的密度(1.022 g/mL)高于原料溶液的密度(0.959 g/mL)，因此，在核磁不能提供有效信息時密度可以作為額外的參數。

表3.化合物8的實驗條件篩選

作者使用改進后的實驗裝置對化合物8的合成進行了條件篩選（表3），并使用條件6對該反應進行了放大，使用Corning G1光化學反應器的產能相比使用Vaportec反應器而言提高了10多倍（圖4）。

圖4.化合物8在不同反應器下的產能對比

因此，該反應在理想狀態下每天能夠提供82-270 g的產品，未來通過自動化系統可以將該工藝直接應用于工業化生產。

小結：

作者對可見光參與的根岸偶聯反應進行了放大，能夠為臨床藥物試驗提供更多的潛在藥物。

該方法展示了微反應器可以和其他形式的反應裝置相組合，保證整個工藝的連續化。

利用在線核磁和密度對有機鋅試劑的監測均取得了良好的效果。

康寧光化學反應器易于放大生產，解決傳統光化學反應放大的難題。