藥品連續制造之硝化反應

連續流技術在醫藥、農藥和精細化工的化學合成、工藝研發和制造中發揮著越來越重要的作用。

本文主要介紹藥品制造過程涉及的連續流硝化反應。這些案例具有創新而且底物復雜，通過連續流可以解決釜式工藝下放大和高安全風險的難題。

硝化反應是一種強放熱反應，尤其是在釜式方法生產中，極容易因為溫控失效，飛溫而導致安全事故。此外，生成的硝化產物本身也可能由于過高的溫度而導致分解。

因此，微反應器作為本質安全，持液體積小且控溫精準，非常適用于硝化反應的研發和生產。本文會介紹3個使用微反應器完成硝化反應的案例。

1、Copanlisib 中間體硝化

Copanlisib是一種用于復發性濾泡淋巴瘤治療的抗癌藥物，該藥物為Bayer旗下的產品，商品名為Aliqopa。

其中關鍵中間體36的傳統釜式硝化及水解工藝的總收率僅為36%，且在生產過程中存在較大的安全風險。

近期的一篇（U.S. Patent 10, 494, 372 B2, December 3, 2019.）中公開了以連續流技術合成1.5kg化合物36的工藝方法。

如Scheme 8所示，原料34與硝硫混酸在5℃下于反應器中反應后，產物經水解后得到化合物36，總收率為62%，其雜質（37，38）含量與釜式工藝相仿。

2、甲硝唑（Metronidazole）中間體硝化

甲硝唑自20世紀60年代起就已經作為抗生素在范圍內使用。

其關鍵中間體40的合成因其反應物（化合物39）活性不夠，需要使用99%硝酸緩慢滴加，且在較高溫度（130-132℃）下反應4個小時，但硝化收率僅能達到63-66%。

釜式工藝安全風險高，且放大困難，重復性不夠好。

江蘇凱爾新材料有限公司等幾家公司近期申請了一篇中國磚利（中國磚利申請號  CN110156694A, August 23, 2019），利用SiC微通道反應器進行中間體40的硝化合成。

如Scheme 9所示，獲得了74%的收率，完成316kg的工藝生產，整體操作在連續流反應器中，反應安全可控。

該磚利聲稱使用*酸催化劑硫酸化Fe3O4-Al2O3，可以使反應所需的酸量小化。

3、厄洛替尼（ Erlotinib）中間體硝化

厄洛替尼是Genentech/Roche產品，商標名Tarceva。

厄洛替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，于2004年在美國被批準用于治療非小細胞肺癌，并于2005年獲批用于胰腺癌的治療。

其合成路徑中同樣涉及到酯43或腈44的硝化反應。黑龍江鑫創生物技術開發有限公司基于其關鍵中間體43和44，開發了一項連續流合成工藝（中國磚利申請號  CN108358798, August 3, 2018），如Figure 7所示。

原料41或42首先進行預熱，同時硝硫混酸也進行預熱，兩股料進入反應器中，在70℃下反應1分鐘，經水洗等后處理后，可獲得91-93%的收率，且產品純度高于98%。

相比于釜式工藝，其收率明顯增加，同時多硝基副產物含量也顯著降低了。

總結： 

以上是三篇關于硝化反應的連續流合成技術磚利及正在申請的磚利。

l 總體來講，連續流合成技術相比于傳統間歇釜工藝，其優勢明顯；

l 連續流工藝在安全，環保，占地面積小，尤其是能顯著增加反應收率和選擇性，同時又易于放大生產等方面有著顯著優勢；

l 在醫藥領域，藥企企業加大了對連續流技術的投入，近年來對于連續流的關注也越發密切。因為醫藥公司內部的保密性等原因，能看到的相關報道主要集中在早期的研發文章和已發表的磚利中。